PATOFISIOLOGI DAN BLOKADE NYERI

Abstrak
Usaha untuk mengontrol atau mereduksi level nyeri, selalu menjadi salah satu aspek penting dari terapi medis. Pengetahuan mengenai patofisiologi terjadinya nyeri serta blokade terhadap nyeri merupakan dasar dari terapi. Dari definisi yang dibuat oleh IASP (International Association for the Study of Pain), nyeri memiliki komponen kognitif, emosional dan tingkah laku, selain komponen sensori. Paling sering, diklasifikasikan berdasarkan satu dimensi yaitu berdasarkan patofisiologi (nosiseptif vs neuropatik) ataupun berdasarkan durasinya (nyeri akut vs kronik). Sebagai dasar dari mekanisme terjadinya nyeri melalui jaras nyeri, terjadi empat proses dasar yaitu transduksi, transmisi, modulasi dan persepsi. Melibatkan saraf sensoris untuk nyeri, nosiseptor, di perifer, medulla spinalis, dan struktural yang lebih tinggi di otak melalui serangkaian proses yang kompleks untuk menghasilkan sebuah persepsi berupa sensasi yang tidak menyenangkan atau mengancam. Proses yang kompleks ini melibatkan banyak mediator kimia dan reseptor. Blokade nyeri yang merupakan dasar dari terapi nyeri, dapat terjadi di semua tingkat, baik perifer, spinal dan supraspinal. Melibatkan banyak proses yang dapat dicapai dengan adanya intervensi farmakologis atau non-farmakologis. Kata kunci: nyeri, patofisiologi, blokade, nosiseptor, nosiseptif, neuropatik, transduksi, transmisi, modulasi, persepsi.

I. Pendahuluan
Pemahaman mengenai sensasi nyeri serta usaha untuk mengontrol atau mereduksi level nyeri, selalu menjadi salah satu aspek penting dari terapi medis. Dalam praktek, nyeri adalah masalah medis yang sering ditemui. Bahkan tidak jarang menjadi keluhan utama yang membuat pasien datang menemui dokter. Dari data yang ada, 9 dari 10 orang di Amerika secara reguler mengalami nyeri. Setiap tahunnya, 25 juta orang di Amerika mengalami nyeri akut karena trauma ataupun pembedahan dan 50 juta orang mengalami nyeri kronik. Nyeri kronik adalah penyebab tersering dari disabilitas dalam jangka waktu yang lama, dan hampir sepertiga dari orang di Amerika mengalami nyeri kronik yang berat pada masa hidupnya.1
Masalah lain adalah kenyataan bahwa sering kali penanganan terhadap nyeri tidak memadai. Penanganan yang tidak adekuat terhadap nyeri dapat menimbulkan kerugian secara fisik, psikologis dan finansial.1 Pemahaman akan mekanisme nyeri yang baik dapat meningkatkan kualitas penanganan terhadap nyeri.
Nyeri telah lama menjadi subjek yang sulit dimengerti. Namun pemahaman tentang nyeri saat ini telah mengalami revolusi. Awalnya pengertian nyeri hanya menitik beratkan pada sensasi yang disebabkan oleh adanya cedera atau penyakit. Saat ini telah berkembang dengan penjelasan mengenai proses yang lebih kompleks dan mengikutsertakan dimensi emosi dan kognitif selain sensorik.
Sebagai dasar dari mekanisme nyeri adalah adanya jaras penghantar nyeri, yang bekerja menerima impuls dari perifer, serta menghantarkannya ke susunan saraf pusat sehingga dapat diterjemahkan sebagai sebuah persepsi yang sensasi yang tidak menyenangkan atau mengancam. Proses ini menyangkut empat kejadian yaitu transduksi, transmisi, persepsi dan modulasi, yang melibatkan berbagai macam struktural baik saraf sensoris perifer, medula spinalis serta struktur yang lebih tinggi di batang otak dan korteks. Proses yang kompleks ini melibatkan berbagai mediator kimia dan reseptornya.
Demikian pula dengan proses blokade nyeri yang berkaitan dengan usaha mengontrol atau mereduksi nyeri. Blokade ini dapat terjadi pada setiap tingkatan proses dari mekanisme terjadinya nyeri, baik di perifer, tingkat spinal ataupun supraspinal. Blokade nyeri ini dapat merupakan hasil dari intervensi secara farmakologis ataupun non-farmakologis.
Sebagai dokter anestesiologi, nyeri adalah hal yang dihadapi dalam praktek sehari-hari, terutama nyeri akut akibat pembedahan. Karena itu pemahaman yang baik mengenai patofisiologi dan juga blokade nyeri menjadi suatu keharusan sebagai bekal penanganan nyeri.

II. Definisi Nyeri
Pengertian nyeri telah coba dijelaskan sejak lama. Aristoteles yang mendeskripsikan bahwa ada lima indra yang dimiliki manusia, yaitu pengelihatan, penciuman, pendengaran, rasa dan sentuhan, mendeskripsikan nyeri sebagai “passion of the soul”.2 Beberapa ahli setelahnya banyak pula yang mendeskripsikan nyeri sebagai sebuah emosi. Pengertian ini memicu berkembangnya teori psikis dari nyeri.
Lain halnya dengan Rene Descartes, ia mencoba menjelaskan nyeri sebagai sebuah proses fisiologis, suatu respon terhadap rangsangan. Ia menyatakan bahwa proses nyeri seperti kejadian dimana orang membunyikan lonceng gereja, aktifitas menarik tali disatu sisi akan menimbulkan lonceng berdentang di sisi lain.2 Konsep ini membawa teori spesifik mengenai jaras nyeri. Banyak pula orang yang setuju dengan penjelasan nyeri sebagai proses fisiologis. Bahkan penjelasan mengenai terjadinya nyeri selama bertahun-tahun hanya berkisar pada proses pada jaras ini.
Pada tahun 1968, Mc Caffery mendefinisikan nyeri sebagai “whatever the experiencing person says it is, existing whenever s/he says it does”.1 Definisi ini mengutamakan nyeri sebagai pengalaman subjektif tanpa adanya ukuran yang objektif, dimana pendapat pasien adalah indikator utama dari ada atau tidaknya nyeri serta intensitasnya.
IASP (International Association for the Study of Pain) memberikan definisi Nyeri sebagai “unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential damage, or discribe in terms of such damage. And pain is always subjectif. Each indifidual learns the application of the word through experience related injury in early life”.1,2,3 Definisi ini menggambarkan nyeri sebagai pengalaman yang kompleks menyangkut multidimensional.
Definisi diatas mengandung dua poin penting, yaitu bahwa secara normal nyeri dianggap sebagai indikator sedang atau telah terjadinya cedera fisik. Namun tidak berarti bahwa pasti terjadi cedera fisik dan intensitas yang dirasakan dapat jauh lebih besar dari cedera yang dialami. Yang kedua bahwa komponen kognitif, emosional dan tingkah laku dari nyeri dipengaruhi oleh proses belajar dari pengalaman yang lalu tentang nyeri baik yang dialami ataupun yang orang lain alami.

III. Klasifikasi Nyeri
Penggolongan nyeri yang sering digunakan adalah klasifikasi berdasarkan satu dimensi yaitu berdasarkan patofisiologi (nosiseptif vs neuropatik) ataupun berdasarkan durasinya (nyeri akut vs kronik).
III.1. Nosiseptik vs Neuropatik
Berdasarkan patofisiologinya nyeri dibagi menjadi nyeri nosiseptik dan nyeri neuropatik. Nyeri nosiseptif adalah nyeri yang disebabkan oleh adanya stimuli noksius (trauma, penyakit atau proses radang).1,3 Dapat diklasifikasikan menjadi nyeri viseral, bila berasal dari rangsangan pada organ viseral, atau nyeri somatik, bila berasal dari jaringan seperti kulit, otot, tulang atau sendi. Nyeri somatik sendiri dapat diklasifikasikan menjadi dua yaitu superfisial (dari kulit) dan dalam (dari yang lain).
Pada nyeri nosiseptik system saraf nyeri berfungsi secara normal, secara umum ada hubungan yang jelas antara persepsi dan intensitas stimuli dan nyerinya mengindikasikan kerusakan jaringan. Perbedaan yang terjadi dari bagaimana stimuli diproses melalui tipe jaringan menyebabkan timbulnya perbedaan karakteristik. Sebagai contoh nyeri somatik superfisial digambarkan sebagai sensasi tajam dengan lokasi yang jelas, atau rasa terbakar. Nyeri somatik dalam digambarkan sebagai sensasi tumpul yang difus. Sedang nyeri viseral digambarkan sebagai sensasi cramping dalam yang sering disertai nyeri alih (nyerinya pada daerah lain).1
Nyeri neuropatik adalah nyeri dengan impuls yang berasal dari adanya kerusakan atau disfungsi dari sistim saraf baik perifer atau pusat.1,3,4 Penyebabnya adalah trauma, radang, penyakit metabolik (diabetes mellitus, DM), infeksi (herpes zooster), tumor, toksin, dan penyakit neurologis primer. Dapat dikategorikan berdasarkan sumber atau letak terjadinya gangguan utama yaitu sentral dan perifer. Dapat juga dibagi menjadi peripheral mononeuropathy dan polyneuropathy, deafferentation pain, sympathetically maintained pain, dan central pain.
Nyeri neuropatik sering dikatakan nyeri yang patologis karena tidak bertujuan atau tidak jelas kerusakan organnya. Kondisi kronik dapat terjadi bila terjadi perubahan patofisiologis yang menetap setelah penyebab utama nyeri hilang. Sensitisasi berperan dalam proses ini. Walaupun proses sensitisasi sentral akan berhenti bila tidak ada sinyal stimuli noksius, namun cedera saraf dapat membuat perubahan di SSP yang menetap. Sensitisasi menjelaskan mengapa pada nyeri neuropatik memberikan gejala hiperalgesia, alodinia ataupun nyeri yang persisten.
Nyeri neuropatik dapat bersifat terus menerus atau episodik dan digambarkan dalam banyak gambaran seperti rasa terbakar, tertusuk, shooting, seperti kejutan listrik, pukulan, remasan, spasme atau dingin. Beberapa hal yang mungkin berpengaruh pada terjadinya nyeri neuropatik yaitu sensitisasi perifer, timbulnya aktifitas listrik ektopik secara spontan, sensitisasi sentral, reorganisasi struktur, adanya proses disinhibisi sentral, dimana mekanisme inhibisi dari sentral yang normal menghilang, serta terjadinya gangguan pada koneksi neural, dimana serabut saraf membuat koneksi yang lebih luas dari yang normal.1,4

III.2. Akut vs Kronik
Nyeri akut diartikan sebagai pengalaman tidak menyenangkan yang kompleks berkaitan dengan sensorik, kognitif dan emosional yang berkaitan dengan trauma jaringan, proses penyakit, atau fungsi abnormal dari otot atau organ visera.1,3 Nyeri akut berperan sebagai alarm protektif terhadap cedera jaringan. Reflek protektif (reflek menjauhi sumber stimuli, spasme otot, dan respon autonom) sering mengikuti nyeri akut. Secara patofisiologi yang mendasari dapat berupa nyeri nosiseptif ataupun nyeri neuropatik.
Nyeri kronik diartikan sebagai nyeri yang menetap melebihi proses yang terjadi akibat penyakitnya atau melebihi waktu yang dibutuhkan untuk penyembuhan, biasanya 1 atau 6 bulan setelah onset, dengan kesulitan ditemukannya patologi yang dapat menjelaskan tentang adanya nyeri atau tentang mengapa nyeri tersebut masih dirasakan setelah proses penyembuhan selesai.1,3 Nyeri kronik juga diartikan sebagai nyeri yang menetap yang mengganggu tidur dan kehidupan sehari-hari, tidak memiliki fungsi protektif, serta menurunkan kesehatan dan fungsional seseorang. Penyebabnya bermacam-macam dan dipengaruhi oleh factor multidimensi, bahkan pada beberapa kasus dapat timbul secara de novo tanpa penyebab yang jelas. Nyeri kronik dapat berupa nyeri nosiseptif atau nyeri neuropatik ataupun keduanya.
Nyeri kronik sering di bagi menjadi nyeri kanker (pain associated with cancer) dan nyeri bukan kanker (chronic non-cancer pain, CNCP). Banyak ahli yang berpendapat bahwa nyeri kanker diklasifikasi terpisah karena komponen akut dan kronik yang dimilikinya, etiologinya yang sangat beragam, dan berbeda dalam secara signifikan dari CNCP baik dari segi waktu, patologi dan strategi penatalaksanaannya. Nyeri kanker ini disebabkan oleh banyak faktor yaitu karena penyakitnya sendiri (invasi tumor ke jaringan lain, efek kompresi atau invasi ke saraf atau pembuluh darah, obstruksi organ, infeksi ataupun radang yang ditimbulkan), atau karena prosedur diagnostik atau terapi (biopsy, post operasi, efek toksik dari kemoterapi atau radioterapi).1

IV. Mekanisme Dasar Nyeri
Mekanisme dasar terjadinya nyeri adalah proses nosisepsi. Nosisepsi adalah proses penyampaian informasi adanya stimuli noksius, di perifer, ke sistim saraf pusat. Rangsangan noksius adalah rangsangan yang berpotensi atau merupakan akibat terjadinya cedera jaringan, yang dapat berupa rangsangan mekanik, suhu dan kimia. Bagaimana informasi ini di terjemahkan sebagai nyeri melibatkan proses yang kompleks dan masih banyak yang belum dapat dijelaskan. 1,5,6
Deskripsi makasnisme dasar terjadinya nyeri secara klasik dijelaskan dengan empat proses yaitu transduksi, transmisi, persepsi, dan modulasi.1,5 Pengertian transduksi adalah proses konversi energi dari rangsangan noksius (suhu, mekanik, atau kimia) menjadi energi listrik (impuls saraf) oleh reseptor sensorik untuk nyeri (nosiseptor). Sedangkan transmisi yaitu proses penyampaian impuls saraf yang terjadi akibat adanya rangsangan di perifer ke pusat. Persepsi merupakan proses apresiasi atau pemahaman dari impuls saraf yang sampai ke SSP sebagai nyeri. Modulasi adalah proses pengaturan impuls yang dihantarkan, dapat terjadi di setiap tingkat, namun biasanya diartikan sebagai pengaturan yang dilakukan oleh otak terhadap proses di kornu dorsalis medulla spinalis.1

IV.1. Anatomi Jaras Nyeri
Sebuah sel saraf secara umum terdiri dari badan sel (dimana terdapat inti sel), dendrit (berupa cabang kecil), dan akson (berupa proyeksi panjang dari membran dan sitoplasma, dapat dibungkus dengan myelin atau tidak). Sel saraf yang berperan dalam nosisepsi adalah sel saraf sensorik. Sel saraf ini juga disebut sebagai sel ordo pertama atau sel afferen primer. Sel ini merupakan sel unipolar, dimana akson dan dendrit bersambung, dan badan sel terletak disalah satu sisinya.7
Badan sel dari sel saraf sensorik terletak di ganglia dorsalis, dekat dengan medulla spinalis, dan memiliki satu akson dengan cabang yang pendek menuju medulla spinalis di kornu dorsalis dan cabang yang panjang menuju ke perifer yang berakhir pada jaringan.
Ujung serabut perifernya berfungsi menerima rangsangan sensorik dan mengubahnya menjadi impuls saraf. Sedangkan ujung yang berada di kornu dorsalis membentuk hubungan dengan neuron di kornu dorsalis melalui sinaps.6,7 (gambar 1)
Gambar 1. Serabut saraf aferen primer6


Namun beberapa serabut saraf afferen primer ini, type C, memasuki spinal melalui jalur ventral, tempat keluarnya serabut motorik.3,7 Hal ini menjelaskan rasa nyeri yang timbul pada perangsangan di ventral dan menetapnya rasa nyeri walau telah terjadi transeksi dari serabut saraf dorsalis (rhyzotomi).
Serabut saraf nyeri yang berasal dari daerah kepala dibawa oleh saraf cranial Trigeminus (V), Fasial (VII), Glossofaringeal (IX), dan Vagal (X). Badan sarafnya terletak pada, secara berurutan, ganglia gasserian, ganglia genikulata, ganglia superior dan petrosa, serta ganglion jugular (somatic) dan nodusum (visceral).3
Ujung saraf aferen primer yang berfungsi menerima rangsangan nyeri dikenal sebagai nosiseptor. Nosiseptor ini dapat berupa interoseptor, yang menerima rangsangan di organ dalam, atau eksteroseptor, yang menerima rangsangan dari luar tubuh. Beberapa nosiseptor berbentuk reseptor khusus, sisanya berupa ujung saraf bebas. Badan pacini dan muscle spindle adalah nosiseptor yang menerima rangsangan berupa distorsi mekanik ambang rendah dari jaringan, secara berurutan letaknya ada di kulit dan otot rangka. Ujung saraf bebas berfungsi sebagai nosiseptor terhadap distorsi mekanik ambang tinggi
pada jaringan juga rangsangan yang disebabkan oleh suhu dan kimia (disebut juga alogen), seperti asam, peningkatan kadar kalium, asam lemak, dan bermacam peptida (serotonin, bradykinin dan prostaglandin).1,6,7
Nosiseptor yang terletak di viseral, selain serabut saraf tipe A yang berbentuk badan pacini pada mesenterium, umumnya adalah ujung saraf bebas dari serabut A dan C. Rangsangan noksius di viseral agak sedikit berbeda yaitu distensi dari organ berlumen, spasme otot polos, tarikan pada mesenterium, iskemia, dan kimia endogen yang berkaitan dengan inflamasi.3,8
Untuk persarafan viseral memiliki kekhususan, yaitu memiliki dua jalur persarafan baik vagus dan nervus spinalis atau nervus pelvic dan nervus spinalis. Nervus vagus dan pelvic membawa persarafan parasimpatis untuk organ visera. Persarafan oleh vagus saat ini terbukti berperan dalam kemonosisepsi dan aspek afektif dari nyeri. Nervus spinalisnya sering ditemui berjalan bersama dengan nervus simpatik eferen, sehingga melalui ganglia prevertebra (simpatik) sebelum ganglia paravertebra (dorsalis). Serabut sarafnya dapat berprojeksi dengan saraf simpatik, sehingga mempengaruhi fungsi, dapat pula berprojeksi ke atas atau ke bawah di trunkus simpatikus, sebelum akhirnya menuju kornu dorsalis. Di kornu dorsalis sendiri projeksinya sangat difus, dapat naik atau turun beberapa dermatom atau menyebrang ke kontra lateral. Selain berakhir di lamina rexed I dan II, serabutnya juga berakhir di lamina X.3,8
Pada dasarnya semua akson, baik yang bermielin atau tidak, diselubungi oleh lapisan myelin.6,7 Beberapa serabut yang tidak bermielin diselubungi oleh satu lapis myelin dari satu sel schwan, sedangkan akson yang bermielin diselubungi oleh beberapa lapisan myelin dari satu sel schwan. Akson yang dilapisi sel mielin ini memiliki jeda atau bagian yang tidak bermielin, dimana lapisan myelin selanjutnya berasal dari sel schwan yang berbeda. Jeda ini disebut nodus ranvier.
Akson diklasifikasikan berdasarkan hubungan dari ukuran, derajat mielinisasi, dan kecepatan hantaran. Serabut tipe A, memiliki serabut paling besar yaitu 4-20 m. serabut ini bermielin, dan memiliki kecepatan hantar 140 meter per detik (mps). Serabut tipe A dibagi lagi menjadi serabut A, A dan A, yang secara berurutan menggambarkan derajat mielinisasi dari paling tinggi ke rendah. Serabut tipe B adalah serabut bermielin yang lebih kecil, berukuran 2-4 m dan kecepatan hantaran 18 mps. Sedangkan tipe C memiliki ukuran kurang dari 2m dan kecepatan hantaran 1 mps.3
Serabut saraf sensorik biasanya adalah serabut saraf tipe A, A, dan C. yang umumnya mengantarkan impuls nosiseptif adalah serabut saraf A dan C.1,5,6,7 Serabut A menghantarkan informasi tentang stimulus mekanik baik yang ambang rendah atau yang ambang tinggi sering kali memiliki ujung saraf khusus. Sebagian yang lain juga menghantarkan sensasi dari rangsang suhu. Serabut C menghantarkan impuls dari stimulus mekanik ambang tinggi, suhu dan kimia. Ujungnya umumnya tidak berdiferensiasi khusus. Sering disebut C-polimodal nosiseptor. Secara mudahnya sebagai aturan umum untuk membuat perbedaan antara nosiseptor A dan C, nosiseptor A memberikan informasi dengan frekuensi impuls yang lebih, hantaran yang lebih cepat dan informasinya lebih spesifik atau lebih mudah di diskriminasikan, sering juga disebut “first pain”, sedangkan serabut C sebaliknya atau sering disebut “second pain” . Serabut A yang biasanya menyampaikan informasi sentuhan terkadang dapat pula berperan sebagai nosiseptor bila disensitisasi.1 Serabut saraf aferen untuk tipe A dapat juga diklasifikasikan menjadi tipe 1 dan tipe 2. Sifat dari dua tipe ini dapat dilihat pada tabel 1.
Pada saat akan memasuki kornu dorsalis, serabut saraf secara teratur memiliki tendensi untuk berkumpul dengan golongannya. Serabut yang besar akan masuk dengan posisi di medial sedangkan yang kecil akan ada di lateral.3,6 Beberapa dapat naik atau turun 1-3 segmen medulaspinalis membentuk traktus dorsolateralis (lissauer) sebelum
Tabel 1. Perbandingan antara serabut nosiseptor A tipe I dan tipe II.10
Karakteristik Tipe I Tipe II
Ambang rangsang panas terhadap stimuli singkat Tinggi Rendah
Ambang rangsang panas terhadap stimuli lama Rendah Rendah
Respon terhadap panas yang intens Meningkat perlahan Adaptasi
Latensi respon terhadap panas yang intens Panjang Pendek
Puncak latensi terhadap panas yang intens Lambat Cepat
Ambang rangsang terhadap stimuli mekanik Sensitif Kurang sensitif
Conduction velosity Serabut Aδ dan Aβ Serabut Aδ
Sensitisasi terhadap cedera akibat panas Ya Tidak
Lokasi Kulit berambut dan glabrous skin Kulit berambut

akhirnya berhubungan dengan neuron di kornu dorsalis (neuron Ordo 2) melalui sinaps. Beberapa berhubungan dengan neuron ordo 2 melalui interneuron.
Neuron di kornu dorsalis secara mikroskopik membentuk lapisan-lapisan yang disebut lamina Rexed. Ada empat lamina yang berperan utama dalam nosiseptif yaitu lamina I, II, IV dan V.2,6 Lamina I atau disebut lapisan marginal, mengandung neuron yang besar.
Neuron ini spesifik menerima input nosisepsi, dan memiliki informasi lapangan somatic yang diskret. Neuron ini sebagian akan menyeberang dan memproyeksikan ke thalamus melaluai jalur yang disebut traktus spinothalamikus, sebagian yang lain berproyeksi intra dan intersegmen sebagai interneuron yang memperantai refleks.
Lamina II disebut substansia gelatinosa, menerima input dari serabut Aδ dan C, yaitu stimuli suhu, kimia dan mekanik. Sedangkan lamina IV dan V diebut nucleus propius, neuronnya terbagi dua golongan besar yaitu yang merespon input dari serabut Aβ (stimuli suhu dan mekanik ambang rendah), atau yang merespon input dari stimulus yang bervariasi yang dibawa serabut saraf tipe A, A, atau C, dari yang tidak berbahaya hingga yang paling berbahaya, sehingga dinamakan neuron wide-dynamic-range (WDR). Dengan derajat yang sedikit lamina X menerima input dari serabut saraf nosisepsi tipe A.
Neuron di kornu dorsalis berperan menghantarkan impuls dari kornu dorsalis ke bagisn-bagian yang lebih tinggi di SSP. Impuls yang telah melalui proses modulasi di kornu dorsalis akan dihantarkan melalui bundle yang disebut traktus ascenden. Dari kornu dorsalis, beberapa serabut saraf yang memprojeksikan sinyal ke thalamus melalui traktus spinotalamikus. Jaras ini dianggap sebagai jaras utama penghantaran nyeri. Ada pula yang memprojeksikan ke formasio reticularis, mesensefalon, hipothalamus, thelensefalon, dan nucleus servikalis lateral, melalui traktus spinoretikular, spinomesensefalik dan spinohipothalamik, spinothelensefalik serta spinoservikalis. Jaras-jaras ini dianggap sebagai jaras alternatif, namun tidak kalah penting. Ada pula beberapa serabut di kolumna dorsalis, yang terutama menghantarkan input sensorik non-nosiseptif, yang responsive terhadap nyeri. 1,2,3
Selain berprojeksi dengan neuron yang akan menghantarkan impuls ke susunan saraf pusat yang diatas, serabut saraf aferen primer juga berprojeksi dengan dengan serabut motorik baik somatik ataupun simpatis, baik secara langsung ataupun melalui interneuron. Hubungan ini memperantarai terjadinya reflek respon segmental, yaitu aktifitas otot, vasokonstriksi, menurunnya tonus atau spasme otot gastrointestinal dan traktus urinarius dan pelepasan katekolamin.3,9
Projeksi dan mekanisme yang terjadi di atas tingkat medulla spinalis sangat kompleks. (gambar 2) Projeksi ke formasio retikularis akan diteruskan lagi menuju thalamus. Projeksi ke thalamus diterima dibeberapa bagian, kompleks ventrobasal menerima input yang secara somatotipikal terorganisasi baik. Nukleus thalamus medial berhubungan dengan input dari viseral, melayani integrasi dari somatosensori dan
Gambar 2. Jaras asenden2

ACC=anterior cingulate cortex; PO=posterior Nuclear Complex; AMYG=amygdala; HT=Hypothalamus; M1=primary motor area; MDvc=ventrocaudal medial dorsal nucleus; NS=nociceftif specific; PAG=periaquaductal grey; PB=parabrachial nukleus; PCC=posterior cingulate cortex; PF=prefrontal cortex; PPC=posterior parietal complex; S1,S2=first,second somatosensory cortical areas; SMA=suplementary motor area; VPL=ventro posterior lateral nukleus; WDR=wide dynamic range.

aktifitas limbik. Sedangkan nukleus intralaminaria menerima projeksi dari traktus spinothalamikus dan mengirimkannya ke area luas di kortek serebral.
Pada tingkat ini terjadi pula hubungan dengan sitem saraf simpatis, yang memperantarai apa yang disebut respon refleks suprasegmental. Reflek ini akan meningkatkan lebih lanjut aktifitas jantung, metabolisme dan kebutuhan akan oksigen, serta menyebabkan pelepasan hormon katabolik seperti katekolamin, kortisol, adrenocorticotropic hormone (ACTH), adrenodiuretic hormone (ADH), glokagon dan aldosteron.9
Daerah luas di korteks serebri menerima projeksi dari thalamus. Lobus parietal berperan dalam menentukan lokalisasi dari nyeri. Sedangkan lobus frontalis yang menerima projeksi dari nukleus thalamus medial berperan dalam aspek afektif dari nyeri melalui hubungannya dengan sistim limbik. Melalui hubungan ini dapat terjadi pula aktifitas simpatis, yang akan meningkatkan pula pelepasan katekolamin dan kortisol.9 Beberapa bagian yang dianggap berperan penting dalam proses ini yaitu thalamus, daerah abu-abu periakuaduktal, insula serta korteks singulata.2,6

IV.2. Fisiologi Nyeri
Rangsangan noksius, baik mekanik, suhu atau kimia, secara langsung akan merangsang nosiseptor melalui bekerjanya saluran natrium atau kation non-selektif.4 Saluran ion ini dapat bekerja dengan adanya perubahan struktur membran setelah adanya stimuli mekanik. Untuk rangsang suhu terdapat reseptor TRPV1-4 (Transien Reseptor Potential Vaniloid 1-4), yang memiliki pembagian batasan rangsangan yaitu suhu ~27–34°C untuk TRPV 4, 33–39°C untuk TRPV 3, >42°C untuk TRPV1 yang juga dirangsang oleh capsaicin, camphor, dan asam (proton), dan >52°C untuk TRPV2.pada nosiseptor yang paling utama adalah TRPV1.4,10,11 Untuk rangsang dingin ditengarai adanya reseptor TRPM8 (Transien Reseptor Potential M 8) untuk suhu <28°C dan juga mentol, atau reseptor TRPA1 (Transien Reseptor Potential A 1) untuk suhu <18°C.11
Selain itu kerusakan jaringan menyebabkan dilepaskannya bermacam byproduct jaringan seperti prostaglandin, substansia P, bradikinin, leukotrien, histamin, serotonin, dan sitokin (interleukin, tumor necrotizing factor dan neurotropin). Beberapa substrat ini dapat merangsang nosiseptor (menyebabkan impuls) secara langsung atau tidak langsung melalui sel inflamator dan kebanyakan akan mensensitisasi (meningkatkan frekwensi on off impuls) nosiseptor, serta memiliki efek sinergistik.6,10 Proses diterimanya rangsangan oleh nosiseptor hingga menyebabkan timbulnya impuls disebut proses transduksi. Proses ini, terjadi sangat rumit, melibatkan banyak substrat dan reseptor. Pada tingkat ini bahkan terdapat mekanisme modulasi perifer. (gambar 3)
Tidak semua nyeri yang berasal dari perifer adalah nyeri nosiseptif, beberapa nyeri neuropatik disebabkan oleh kerusakan atau disfungsi dari system saraf perifer (serabut saraf perifer, ganglia, dan pleksus saraf). Pada kerusakan saraf maka proses utama yang terjadi hampir sama dengan kerusakan jaringan lain.
Serabut saraf afferen primer juga memiliki fungsi sebagai efektor yang bekerja lokal serta berperan dalam proses penyembuhan. Serabut ini akan memfasilitasi terjadinya vasodilatasi perifer lokal, plasma ekstravasasi, serta proses imunologi dan stimulasi terhadap sel epidermis, dengan cara melepaskan substansia P, neurokinin, calcitonin gene related peptide (CGRP), somatostatin dan vasoaktif polipeptid intestinal. (gambar 4)
Adanya rangsangan akan meyebabkan terjadinya potensial aksi pada membran yang selanjutnya akan diteruskan melalui akson. Ada tidaknya myelin berpengaruh pada proses penghantaran impuls saraf yang melalui akson. Pada neuron yang tidak bermielin impuls saraf atau potensial aksi menjalar sebagai gelombang yang tidak terputus. Sedangkan pada akson yang bermielin impuls akan menjalar dengan potensial aksi hanya pada daerah yang tidak bermielin atau nodus ranvier, sehingga penjalaran akan berlangsung lebih cepat. Hal ini disebut sebagai penghantaran saltatori.7
Timbulnya impuls yaitu dengan mekanisme depolarisasi dan repolarisasi dari membran sel. Hal ini terjadi karena perbedaan gradien konsentrasi ion di dalam dan di luar membran serta sifat selektif permeabilitas dari membran. Konsentrasi ion kalium di dalam sel sekitar 10 kali lebih besar dibandingkan diluar sel sedangkan untuk ion natrium kebalikannya. Di membran terdapat pompa ion (Na+/K+ pump) yang menggunakan energi ATP untuk menjaga perbedaan gradien ini disaat istirahat. Pada saat istirahat membran potensial adalah –70 sampai –80 mV.



Gambar 3. Mekanisme perifer.10

ASIC=acid sensing ion chanel; CRH=corticotropin releasing hormone; GIRK=G-protein-coupled inward potasium chanel; iGluR=ionotropic glutamate receptor; IL=interleukin; mGluR=metabotropik glutamate receptor; NGF=nerve grow factor; PAF=platelet activating factor; PG=prostaglandin; PK=protein kinase; SSTR2A=somatostatin reseptor 2A; TNF=tumor necrosis factor; TrkA=tirokinase receptor A; TTXr=tetrodotoksin resistent sodium chanel; LIF=leukimia inhibitor factor

Pada saat aktifasi, saluran ion spesifik terhadap natrium akan terbuka dan menyebabkan masuknya natrium dan membuat membran potensial naik, proses ini disebut depolarisasi. Hingga mengaktifkan saluran ion kalium spesifik yang bergantung pada voltage yang akan menyebabkan keluarnya kalium, yang menyebabkan kembali ke membran potensial istirahat. Lalu pompa Na+/K+ akan bekerja mengembalikan ke keadaan semula, dengan mengeluarkan natrium dan memasukkan kalium.

Gambar 4. Peran nosiseptor sebagai efektor.10

Stimuli noksius akan menyebabkan timbulnya potensial aksi yang tidak hanya mengaktifkan proses di susunan saraf pusat namun juga menimbulkan proses di perifer melalui cabang aksonnya. Potensial aksi ini akan menyebabkan pelepasan neuropeptida seperti substansia P, CGRP, dan Neurokinin A (NkA). Neuropeptida ini akan merangsang sel epidermal(1), sel imun(2), atau menyebabkan vasodilatasi(3), ekstravasasi plasma(4), dan kontraksi otot polos(5).

Proses penghantaran impuls dari perifer hingga ke SSP hingga impuls dapat diterjemahkan disebut transmisi. Transmisi terjadi dalam beberapa fase. Fase pertama yaitu dari perifer menuju medulla spinalis. Impuls yang terjadi di nosiseptor akan menjalar melalui akson dari serabut aferen primer menuju kornu dorsalis di medula spinalis. Di kornu dorsalis serabut aferen primer ini akan melepaskan asam amino eksitatoris (EAAs), glutamat dan aspartat, dan neuropeptida, substansia P dan calcitonin gene related peptide (CGRP), di sinaps, yang akan menimbulkan impuls saraf di kornu dorsalis yang akan diteruskan ke sistim yang berada diatasnya. EAAs, terutama glutamat dan aspartat, berperan sebagai mediator pada transmisi eksitasi di SSP. Sedangkan Substansia P berperan mengaktifkan neuron spinal serta meningkatkan respon neuron spinal terhadap EAAs.1,3 Pelepasan neurotransmitter ini difasilitasi oleh teraktifasinya voltage gated Ca chanel, pada saraf aferen primer terutama saluran ion kalsium tipe N.11
Tetapi tidak semua proses yang terjadi di sini memfasilitasi nosiseptif. Interneuron spinal melepaskan asam amino inhibisi, yaitu gama-aminobutiric acid (GABA) dan neuropeptida, yaitu opioid endogen, yang akan mengikat reseptor pada serabut aferen primer dan serabut saraf di kornu dorsalis yang akan mencegah transmisi dengan mekanisme pre- dan post-sinaps. Selain itu ada pula input inhibisi yang berasal dari otak, yang akan memodulasi proses transmisi.
Neurotransmitter mempengaruhi sel saraf melalui reseptornya. Terdapat reseptor N-mehyil D-aspartat (NMDA) dan alfa-amino-3-hidroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) yang merupakan reseptor ionotropik dan metabotropik dari glutamat. Terdapat pula reseptor GABAA dan GABAB, dimana reseptor GABAB terlokalisir di presinaps, dan reseptor neurokinin1 (NK1), yang sensitive terhadap substansia P. Reseptor opioid , , dan  juga dapat ditemukan disini, reseptor  hanya ditemukan di terminal dari serabut aferen primer. Selain itu ditemukan pula reseptor kolinergik baik nikotinik maupun muskarinik, serta reseptor 2-adrenergik.12 Beberapa neurotransmitter dan neuromodulator yang berperan dalam proses ini dapat dilihat pada tabel 2.
Informasi yang diteruskan ke sistim yang lebih tinggi pada akhirnya akan diterjemahkan sebagai persepsi nyeri. Persepsi ini berupa rasa tidak nyaman pada bagian dari tubuh, memiliki karakteristik sebagai sensasi tidak menyenangkan dan emosi negatif yang diartikan sebagai ancaman.
Baik korteks atau sistim limbik terlibat dalam proses persepsi. Serabut saraf dari kornu dorsalis akan melalui thalamus dan menuju area somatosensoris korteks serebri kontralateral, dimana akan menghasilkan informasi mengenai lokasi, intensitas dan kualitas dari nyeri. Sebagian serabut ini di thalamus akan direlay menuju sistim limbik. Input ini bersama dengan input yang sampai di sistim retikuler dan mesensefalon akan
Tabel 2. Neurotransmiter nyeri3
Neurotransmitter Reseptor Efek
Substansia P NK-1 Eksitasi
CGRP Eksitasi
Glutamat NMDA, NMPA, kainite, quisqualate Eksitasi
Aspartat NMDA, NMPA, kainite, quisqualate Eksitasi
Adenosin triphosphat(ATP) P1, P2 Eksitasi
Somatostatin Inhibisi
Asetilcholin Muskarinik Inhibisi
Enkefalin μ, δ, κ Inhibisi
Β-endorfin μ, δ, κ Inhibisi
Norepinefrin α2 Inhibisi
Adenosin A1 Inhibisi
Serotonin 5-HT1, (5-HT3) Inhibisi
GABA A, B Inhibisi
Glisin Inhibisi

membuat aspek afektif dari nyeri. Hal ini berkaitan dengan kondisi sosial dan lingkungan, serta pengalaman yang lalu dan kebudayaan mempengaruhi persepsi individu terhadap nyeri. Terbukti dengan berbedanya persepsi nyeri pada tiap individu dengan rangsang nyeri yang sama.
Modulasi dari transmisi nosiseptif terjadi pada level yang multipel, baik perifer, spinal ataupun supraspinal. Namun secara klasik modulasi terjadi pada kornu dorsalis dimana terdapat pengaruh dari otak melalui jalur descenden. Modulasi yang terjadi di perifer salah satunya adalah fenomena sensitisasi perifer. Sensitisasi di perifer terjadi karena tersensitisasinya nosiseptor oleh karena adanya rangsangan yang intens, berulang atau berkepanjangan dari mediator inflamasi ataupun rangsangan noksius (suhu,mekanik atau kimia). Nosiseptor yang tersensitisasi menjadi lebih mudah untuk teraktifasi karena ambang rangsangnya menjadi rendah dan memiliki frekuensi aktifitas yang berlebih. Mereka menjadi lebih mudah dan lebih sering menimbulkan impuls saraf. Selain itu nosiseptor uang tersensitisasi ini mengalami penurunan latensi respon dan spontan aktifitas bahkan sesudah tidak adanya stimuli. Sensitisasi perifer berperan terhadap terjadinya sensitisasi sentral, dan kondisi klinis hiperalgesia (respon yang berlebihan terhadap rangsangan nyeri) primer dan allodinia (nyeri yang disebabkan oleh rangsangan yang secara normal tidak menimbulkan nyeri).
Dasar dari sensitisasi perifer adalah pelepasan mediator kimia yang akan merangsang lebih lanjut niosiseptor, seperti pelepasan alogen dari jaringan yang rusak, histamin dari sel mast, basofil, dan platelet, serotonin, bradikinin dan metabolit asam arachnoid. Ini akan menyebabkan hiperalgesia primer dan alodinia pada daerah yang terkena cedera. Selain itu fungsi nosiseptor sebagai efektor juga memberikan kontribusi terhadap terjadinya sensitisasi perifer. Kerena nosiseptor akan melepaskan substansia P dan CGRP maka menyebabkan ekstravasasi plasma, vasodilatasi dan mengaktifkan sel mast. Yang pada akhirnya melepaskan mediator-mediator kimia yang akan merangsang nosiseptor dan memperluas keterlibatan nosiseptor lainnya. Hal ini menyebabkan hiperalgesia sekunder, dimana rasa nyeri dirasakan juga meluas ke daerah yang seharusnya tidak sakit, serta alodinia.
Selain fasilitasi, proses modulasi di perifer juga memiliki komponen inhibisi. Hal ini terjadi dengan adanya reseptor opioid di perifer. Sel inflamasi seperti makrofag, monosit dan limfosit mengandung opioid peptida, yang akan dilepaskan dengan rangsangan dari interleukin1 (IL1) dan corticotropin releasing hormone dari jaringan. Selain itu juga terdapat pengaruh dari somatostatin, GABA, serta adanya reseptor muskarinik pada proses inhibisi ini.(gambar 3)
Modulasi pada tingkat spinal cukup kompleks, terdiri dari efek inhibisi dan fasilitas. Efek fasilitasi ini diperantarai oleh mekanisme sensitisasi sentral. Sensitisasi sentral, adalah suatu keadaan hipereksitabilitas neuron spinal. Hal ini dapat disebabkan oleh kerusakan jaringan atau radang atau injury saraf dan input dari perifer yang berjalan terus dibutuhkan untuk mempertahankannya.
Ada dua bentuk dari sensitisasi sentral, yang pertama (fase akut) adalah proses yang bergantung pada adanya aktifitas dari nosiseptor. Yang kedua (fase lanjut) adalah proses yang bergantung pada transkripsi, yang melibatkan faktor transkripsi serta menimbulkan perubahan dari proses transkripsi dan ekspresi gen. Proses ini dapat disebabkan oleh adanya impuls dari nosiseptor atau diperantarai sinyal humoral.4
Beberapa karakteristik dari neuron di kornu dorsalis yaitu mereka akan meningkatkan frekwensi potensial aksi seiring dengan pengulangan input dari serabut C-nosiseptif, hal ini disebut sebagai fenomena “windup”. Selain itu diikuti pula dengan perluasan daerah penerimaan dari serabut aferen, yang bermanifestasi sebagai allodinia pada daerah sekeliling yang cedera. Karakteristik lain yaitu sifat konvergensi dimana neuron ini menerima input dari jaringan yang secara anatomic terpisah, yang menyebabkan nyeri alih.
Terjadinya sensitisasi sentral berkaitan stimuli yang berulang dari c-nosiseptor yang akan menimbulkan peningkatan secara gradual frekuensi aktifasi neuron kornu dorsalis (wind-up). Proses ini di perantarai dengan aktifasi reseptor N-metil D-aspartat (NMDA). Dimulai dengan pelepasan substansi eksitatoris (glutamat, substansia P) setelah adanya stimuli noksius. Substansi ini mengaktifkan NMDA dan neurokinin1 (NK1) reseptor yang meningkatkan kadar kalsium intraseluler, dan aktifasi kalsium dependen kinase intraselular. Kinase ini memecah asam arachnoid, dan memfosforisasi ion chanel dan reseptor NMDA. Perubahan yang terjadi termasuk peniadaan blokade magnesium voltage-dependent dari reseptor NMDA. Hal ini menyebabkan glutamat dapat mengaktifasi reseptor NMDA. Pada akhirnya akan meningkatkan eksitabilitas neuron kornu dorsalis, yang dapat berlangsung selama beberapa menit hingga beberapa jam. Efek yang timbul adalah peningkatan rasa nyeri yang progresif dengan stimuli berulang.
Bentuk kedua atau fase lambat yang menyebabkan terjadinya sensitisasi berkaitan dengan perubahan dari proses transkripsi dan ekspresi gen. Hal ini dapat disebabkan impuls noksius yang berkepanjangan dari nosiseptor atau sinyal humoral. Proses pertama hanya melibatkan sistim yang menerima input, sedangkan proses kedua menyebabkan efek yang lebih luas, seperti ekspresi adanya siklooksigenase-2 (COX 2) pada SSP beberapa jam setelah adnya kerusakan jaringan.4
Sensitisasi sentral berhubungan dengan berkurangnya inhibisi sentral, aktifitas spontan neuron kornu dorsalis, koneksi saraf yang berubah (neuron yang biasanya hanya teraktifasi dengan stimulus yang rendah intensitasnya dapat teraktifasi), perluasan area penerimaan di neuron kornu dorsalis. Hal ini dapat bermanifestasi sebagai hiperalgesia sekunder, dimana rasa nyeri dirasakan juga meluas ke daerah yang tidak sakit, allodinia, nyeri persisten, dan nyeri alih ke daerah yang tidak sakit. Sensitisasi pada dasarnya bertujuan untuk adaptasi, atau memproteksi pada saat penyembuhan. Namun bisa tidak hilang setelah penyembuhan dan menjadi nyeri kronik.
Pengaruh fasilitasi dari struktural supra spinal masih belum dimengerti dengan jelas. Pada model hewan ditemukan adanya jaras desenden fasilitori bulbospinal yang diperantarai oleh serotonin dan dihambat oleh antagonis 5-hidroksitriptamin-3 (5-HT3).4 Hal ini ditunjang dengan ditemukannya reseptor 5-HT3 pada neuron eksitatori di kornu dorsalis.12 Ditenggarai jaras ini berhubungan dengan PGA (daerah abu-abu periakuaduktal)-RVM (rostroventral medulla) sistim.13
Pada beberapa keadaan terjadi hubungan antara nosiseptor dengan serabut saraf simpatis yang lebih jauh, dimana saraf simpatis merangsang aktifnya nosiseptor. Keadaan ini biasanya terjadi setelah adanya cedera saraf, walau tidak selalu. Mekanismenya diperantarai oleh reseptor 1-adrenergik pada nosiseptor yang dirangsang oleh pelepasan noradrenalin dari saraf simpatis. Proses ini dilengkapi dengan adanya penghambatan pelepasan noradrenergik bila ada rangsangan terhadap reseptor 2-adrenergik pada terminal saraf simpatis.10

Gambar 5. Gate pain theory yang diperluas.2


Modulasi yang merupakan inhibisi pada tingkat ini di selain inhibisi segmental juga inhibisi yang melibatkan daerah yang lebih tinggi, yaitu jalur inhibitoris desenden. Secara umum modulasi ini digambarkan dengan teori “gerbang” (gate pain theory) yang pertama kali diajukan oleh Walls dan Melzak pada tahun 1965. (gambar 5)
Inhibisi segmental terjadi dengan melibatkan neuron WDR yang selain menerima impuls dari nosiseptor, juga menerima impuls non-noksius dari serabut A serta serabut dari segment (daerah) lain. Prosesnya adalah terjadinya inhibisi terhadap WDR neuron, yang akan menginhibisi impuls noksius, bila teraktifasi. Proses ini diperantarai oleh GABA dan glysin serta adenosin.3
Proses modulasi supraspinal diperantarai dengan pengaruh dari otak melalui serabut inhibitor descenden. Daerah multipel di otak berperan dalam descending inhibitory pathway ini. Daerah abu-abu periakuaduktal (PAG), di midbrain dan periventrikular dekat hypothalamus mengandung banyak neurotransmitter opioid endogen. Kedua daerah ini saling berhubungan dan berhubungan secara anatomi dengan rostroventral medulla. Dari daerah rostroventral medulla (RVM) ini mengirim projeksi ke bawah melalui funikulus dorsolateralis menuju lamina I, II dan V. Norepinefrin, serotonin, GABA dan opioid berperan meningkatkan aktifasi jaras ini. Serabut saraf ini bersinap dengan saraf di kornu dorsalis, dan melepaskan substansi inhibisi yang akan berikatan dengan reseptornya pada neuron aferen primer atau neuron di kornu dorsalis.1,6,13
Jaras inhibitori adrenergik berasal dari PAG dan formasio retikularis. Jaras ini bertransmisi ke NRM (nuklues raphe magnus) dan medulary reticular formation. Serabut saraf serotonergik dari NRM akan meneruskannya ke kornu dorsalis. Aktifasinys diperantarai norepinefrin melalui mekanisme pre- dan post-sinaps. Sistim opioid endogen, terutama di NRM dan formasio retikularis, bekerja melalui methionin enkefalin, leusin enkefalin dan -endorfin. Opioid endogen ini bekerja primer di presinaptik dengan menginhibisi influks kalsium yang akan menginhibisi pelepasan substansia P. namun bekerja pula di post-sinaps.3,13
Modulasi oleh aspek psikologis juga dapat terjadi. Mekanismenya melibatkan banyak bagian di otak. Beberapa afek yang memodulasi nyeri antaralain factor pengalihan perhatian yang dapat mengurangi rasa sakit, mekanismenya dipengaruhi oleh aktifnya daerah PAG dan kotex orbitofrontal. Disisi lain aktifnya daerah thalamus, korteks singulata anterior (ACC), korteks insular (IC) dan korteks somatosensori primer (SI) terlihat pada perhatian terhadap rasa sakit. Hipnotik sugesti berperan dalam modulasi nyeri dengan melibatkan sistim limbik dan korteks frontal. Status emosi mempengaruhi melalui aktifitas sistim limbik.14

V. Blokade Nyeri
Blokade nyeri dapat terjadi di semua tingkat, dari perifer hingga sentral. Efek sebagai anti nyeri atau anti nosisepsi dikenal sebagai sfat analgesik. Mekanisme terjadinya blokade nyeri merupakan kunci utama dari manajemen atau penatalaksanaan nyeri. Penatalaksanaan nyeri menyangkut farmakologi dan non-farmakologi.
Intervensi farmakologis terutama menggunakan obat yang kerja utamanya memberikan anti-nyeri atau disebut analgesik, tetapi juga menggunakan obat lain yang memiliki efek blokade nyeri walau itu bukan potensi utamnya. Beberapa analgesik bekerja dengan target meredakan proses radang yang menyebabkan sensitisasi. Sebagai contoh obat antiinflamasi nonsteroid (NSAIDs) menghambat siklooksigenase (COX) yang akan menghambat sintesis prostaglandin. Mekanisme kerja dari obat golongan NSAID yang paling utama adalah inhibisi dari enzim siklooksigenase (COX) yang akan menyebabkan terhambatnya sintesis prostaglandin. Prostaglandin adalah salah satu substansia yang dihasilkan dari adanya proses inflamasi, yang akan merangsang nosiseptor sehingga menimbulkan impuls nosiseptif.
Diketahui COX memiliki tiga isomer, secara garis besar tiap isomer ini memiliki karakteristik kerja masing-masing. COX-1 umumnya terdapat pada semua jaringan secara normal, tetapi memainkan peran di traktus gastrointestinal (GIT), ginjal dan pada platelet, dimana ia berfungsi menghasilkan prostaglandin dengan effek kerja yang menguntungkan yaitu mengatur aliran darah ke mukosa gaster dan ginjal. Sedangkan COX-2 umumnya tidak ada kecuali apabila ada proses radang. COX-2 ini menghasilkan prostaglandin yang menimbulkan stimuli pada nosiseptor. COX-3, suatu varian dari COX-1, lebih banyak bekerja di sentral, penghambatan terhadap COX-3 di sentral diperlihatkan sebagai mekanisme kerja utama dari asetaminofen.1,3,15
Mekanisme kerja utama opioid adalah dengan berikatan dengan reseptor opioid di SSP. Efeknya adalah menimbulkan inhibisi transmisi input nosiseptif di kornu dorsalis, dengan berikatan dengan reseptor opioid di serabut saraf aferen primer dan serabut saraf di kornu dorsalis, efeknya akan menyerupai kerja dari opioid endogen. Selain itu opioid mengaktifkan modulasi sinyal di medulla spinalis melalui pengaktifan inhibisi sentral, serta merubah aktifitas sistim limbik. Jadi opioid tidak hanya mempengaruhi nyeri secara sensorik tetapi juga secara afektif.
Beberapa obat lain diketahui memiliki efek analgesik selain efek utamanya. Obat anti-epilepsy (AED) memiliki kemampuan mengurangi eksitabilitas membran dan menekan terjadinya impuls saraf abnormal pada neuron. Hai ini terutama berperan menekan proses yang terjadi pada sensitisasi, sehingga sering digunakan pada nyeri neuropatik.
Anti-depresan memiliki efek memblok reuptake dari serotonin dan norepinefrin di SSP, sehingga meningkatkan aktifitas dari system modulasi nyeri endogen. Obat anestesi lokal bekerja dengan memblok saluran natrium pada membran sel saraf, sehingga memblok terjadinya konduksi impuls saraf. Capsaicin, alkaloid yang disintesis dari cabai, bekerja mendeplesi substansia P pada terminal saraf sensorik lokal. Zat ini diberikan secara topikal. Berguna pada neuropati DM, osteoartritis, dan neuralgia post-herpes. Namun capsaicin juga memberikan rasa panas.
Dengan adanya pengaruh inflamasi terhadap mekanisme terjadinya nyeri maka Kortikosteroids, Dexamethasone, Methylprednisolone, memiliki tempat sebagai anti-nyeri. Mixed -opioid, NE (norepinephrine)/5-HT atau 5-hydroxytryptamine (serotonin) reuptake inhibitor, Tramadol, memiliki efek anti-nyeri dengan bekerja pada reseptor-reseptor tersebut. Selain itu efektifitas dari tramadol berkaitan pula pada metabolitnya o-desmetiltramadol, yang memiliki afinitas terhadap reseptor  opioid 200 kali lipat dari induknya. Baclofen, yaitu GABA agonis, bekerja dengan cara berikatan dengan GABA reseptor dan menginhibisi proses transmisi.
Selective 5-HT1B/1D (5-hydroxytryptamine receptor subtypes 1B/1D) receptor agonist, Zolmitriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Almotriptan, bekerja dengan berikatan dengan reseptornya. Ziconotide, N-type calcium channel blocker, bekerja pada reseptornya dan menghasilkan hambatan pada pelepasan neurotransmiter. Obat 2-adrenergik agonis, seperti clonidin, memiliki efek dengan berikatan pada reseptornya. Yang akan meningkatkan mekanisme inhibisi di kornu dorsalis. Botulinum toksin saat ini sering dipakai untuk nyeri yang berkaitan dengan spasme otot, namun beberapa penelitian menunjukan pengaruhnya pada proses di spinal dan korteks yang dapat membawa pada fakta yang lain.16,17
Obat-obat anestesi pada umumnya memiliki sifat analgesia dengan mekanisme yang berbeda. Pada anestesi inhalasi, obat ini memiliki sifat analgesik dengan mekanisme kerja yang tidak spesifik, selain secara umum meningkatkan kerja GABA sebagai mediator inhibisi, diduga juga bekerja pada reseptor opioid. Proses utamanya adalah inhibisi pada tingkat spinal. Obat anestetik non-volatil seperti propofol, etomidate, barbiturat bekerja dengan mekanisme inhibisi melalui GABA. Benzodiazepin tidak memiliki sifat analgesik langsung. Ia bekerja dengan memfasilitasi peningkatan konduktansi ion klor melalui membran, yang berarti memfasilitasi kerja reseptor GABAA.
Ketamin selain bekerja mendisosiasi thalamus juga memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis reseptor NMDA, yang berperan juga dalam proses sensitisasi, sehingga memiliki kelebihan sebagai analgetik. Selain itu ada juga dugaan ketamin berhubungan dengan opioid reseptor. Potensi analgesik ini lebih tinggi pada S(+) ketamine, karena ia memiliki afinitas lebih besar terhadap reseptor NMDA.18
Obat anestesi lokal bekerja dengan berikatan dengan saluran ion. Terutama pada saluran yang teraktifasi atau terbuka, obat anestesi lokal akan membentuk ikatan dengan bagian dalam dari saluran ion. Hal ini akan membuat saluran ion menjadi stabil dan terjadi blokade dari timbulnya atau penghantaran impuls.
Metode non-farmakologis biasanya digunakan sebagai ajuvan terhadap terapi farmakologis. Thermotherapi (aplikasi panas), kryotherapi (aplikasi dingin), counter-irritation, electroanalgesia (transcutaneous electrical stimulation), akupuntur atau therapeutic massage, bekerja memblokade nyeri diduga dengan penjelasan pada pain gate theory yang diajukan wall dan melzack. Dengan adanya rangsangan noksius atau non-noksius akan memberikan inhibisi pada neuron WDR di kornu dorsalis.19 Pada akupuntur diduga adanya peranan dari opioid endogen, dimana efek analgesiknya dapat diantagonis dengan nalokson.3 Pada sebuah studi menggunakan MRI menyatakan area korteks singulata anterior dan thalamus yang teraktifasi saat adanya rangsang noksius akan mengalami deaktifasi setelah akupuntur.20 Dalam penelitian yang dilakukan oleh Tsuchiya dkk, dikatakan terjadi peningkatan produksi dari nitrit oksida (NO) perifer pada daerah yang nyeri sehingga menyebabkan meningkatnya sirkulasi lokal yang membantu mengurangi rasa nyeri.21
Prosedur bedah saraf untuk mengatasi nyeri termasuk neurolisis (injeksi kimia atau penghasil panas atau dingin untuk merusak neuron), prosedur neuroaugmentasi, dan operasi neuroablatif (gangguan terhadap impuls saraf dan atau pengangkatan struktur yang berkaitan dengan nyeri).

Kesimpulan
1. Pengetahuan akan mekanisme terjadinya nyeri dan blokade nyeri merupakan dasar dari penatalaksanaan nyeri.
2. Nyeri merupakan sebuah persepsi yang tidak hanya memiliki aspek sensori tetapi juga emosi, kognitif dan tingkah laku.
3. Pembentukan sebuah persepsi nyeri melalui proses yang sangat kompleks, secara sederhana digambarkan dengan empat proses besar yaitu transduksi, transmisi, modulasi dan persepsi.
4. Proses sensitisasi perifer dan sentral, menjadi dasar dari nyeri patologis.
5. Blokade nyeri dapat terjadi akibat interfensi secara farmakologis maupun non farmakologis yang mempengaruhi mekanisme pembentukan persepsi nyeri.
6. Masih banyaknya mekanisme yang belum terjawab dalam proses terjadinya nyeri, membuka peluang yang luas untuk penelitian untuk peningkatan tatalaksana nyeri.